Producteur (de séries télévisées), acteur, scénariste (pour American Collège de John Landis, ou SOS Fantômes d'Ivan Reitman), il passe à la réalisation à partir de 1980. Ses premiers titres, Caddyshack (1980) ou American Vacation (1983) n'ont pas laissé grand souvenir.
Le plaisir éprouvé devant Un jour sans fin (1993) tient donc à la découverte d'un auteur – car Ramis était également coauteur du scénario, un des plus remarquables de la décennie. L'aventure de ce M. Météo débarqué dans une petite ville de province montagnarde pour couvrir la cérémonie rituelle du jour où la marmotte se réveille et qui voit chaque matin naître une journée identique à la précédente pourrait être un cauchemar digne de Kafka, s'il n'était sauvé par l'humour et l'interprétation de Bill Murray et d'Andie MacDowell.
On retrouvera celle-ci, aux côtés de Michael Keaton, dans Mes doubles, ma femme et moi (1996) dont le titre original, Multiplicity, exprime mieux l'idée, une nouvelle fois fantastique, qui préside au film, et que Ramis réussit à faire passer par l'humour. Son film suivant, Analyze This (1999), hérita d'un titre français inapproprié (Mafia Blues), ce qui ne contraria pas le succès de cette histoire d'un gangster névrosé (Robert De Niro) face à son psychanalyste (Billy Crystal), succès confirmé par la suite, Analyze That (2002), devenu ici Mafia Blues 2, la rechute… Plutôt que d'exploiter un filon devenu assez mince, Ramis passa ensuite à la comédie policière noire, Faux amis (2005), où il exerça pleinement son sens du décalage humoristique.
Son œuvre de réalisteur est courte – dix films en trente ans – mais personnelle et savoureuse, même dans ses titres moins connus, comme Endiablé (2000), le remake du Bedazzled (Fantasmes, en vf) de Stanley Donen.