En 1994, son projet Cuesta Abajo est l’un des vainqueurs de « Histoires brèves », concours annuel de courts-métrages en 35 mm de l’Institut Argentin du Cinéma.
En 1997, il réalise son premier long-métrage Pizza, Birra, Faso (co-réalisé avec Bruno Stagnaro) et, après deux années entièrement consacrées au projet, obtient un véritable succès public et critique en Argentine.
Adrián Caetano devient alors un des chefs de file du nouveau cinéma argentin, Pizza, Birra, Faso étant considéré comme le coup d’envoi d’un changement cinématographique radical.
En 1998, grâce au Prix de la Fondation Antorchas, il réalise La Expresión del Deseo (court-métrage) et commence à tourner Bolivia, son deuxième long-métrage.
En 2000, il réalise plusieurs épisodes d’un programme télévisé très populaire : Magazine For Fai, interprété par des enfants.
Bolivia sort en 2001 et obtient les prix suivants : Prix du Jury Jeune Public de la Semaine de la Critique au Festival de Cannes, Prix du meilleur film latino-américain au festival de San Sébastien, Prix de la critique au Festival de Rotterdam, Mention Spéciale du Jury au Festival d’Huelva et Prix Fipresci au Festival de Londres.
Cette même année, il termine le court-métrage No Necesitamos de Nadie.
En 2001, il commence également à réaliser des publicités, ainsi qu’un épisode du film Historias de la Argentina en vivo, un docu-fiction sur une série de concerts rock donnés dans tout le pays.
En 2002, il réalise pour la télévision La Cautiva d’après un texte de Esteban Echeverría, et un documentaire, Piedra Liquida.
En 2002 également, il réalise son troisième long-métrage Un Oso Rojo (Un Ours Rouge), présenté à la Quinzaine des Réalisateurs, à Cannes en 2002.
Le film est primé dans les festivals de Biarritz et La Havane, et obtient le Prix Spécial du Jury du 24e Festival International du Nouveau Cinéma latino-américain, ainsi que le Festival Iberoamericano de Ileida.
Avec Tumberos et Disputas (2002-2003), mini-séries qu’il réalise pour la télévision argentine, son travail connaît une répercussion inespérée pour le petit écran.
En 2005, il retourne en Uruguay, son pays natal, pour réaliser la mini-série Uruguay Campeones.
Durant la même année, il réalise 18-J, un court-métrage pour un film collectif sur la tragédie de la AMIA (Centre communautaire juif de Buenos Aires victime d’un attentat le 18 juillet 1984 ayant fait 86 morts), et Crónica de una Fuga (Buenos Aires 1977), son quatrième long-métrage présenté en compétition au Festival de Cannes 2006.
