Jean, policier de 55 ans, découvre son fils Maxime et son petit ami pendus dans une chambre d'hôtel. Maxime est mort d'une overdose de GHB, sept minutes après son petit ami. Jean découvre le club où son fils avait l'habitude d'aller.
De retour dans sa ville natale pour célébrer l’anniversaire de mariage de ses parents, qu'il n'a pas revu depuis son coming out, Manuel prévoit de leur demander de l’argent pour déménager au Danemark avec son petit ami. Les plans de Manuel tombent à l’eau lorsque son petit ami décide de rompre à distance, ce qui le conduit à une forte remise en question.
Saga familiale basée sur des images d’archives privées qui s’étalent sur trois générations, "Madame" crée un dialogue entre Caroline, une grand-mère au caractère flamboyant, et son petit-fils cinéaste Stéphane, dialogue durant lequel les tabous de la sexualité et du genre sont remis en question dans un monde patriarcal a priori hostile à la différence.
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