Dans la banlieue de Los Angeles, trois amis d'enfance côtoient depuis toujours la violence, les affrontements entre gangs rivaux et le fléau du crack. Au moment de passer à l'âge adulte, chacun emprunte une voie différente.
Max Lowe, un jeune chirurgien, décide de tout quitter après le décès de l'une de ses patientes. Profondément ébranlé dans sa vocation médicale, il plaque tout et se rend en Inde. Dans les bidonvilles de Calcutta, il est saisi par la pauvreté extrême et la peur que fait régner une bande de criminels sur un quartier. Sa rencontre avec une anglaise, à la tête d'un dispensaire, l'oblige à s'engager.
Depuis sa plus tendre enfance, Henry Hill, italo-américain, veut devenir gangster et appartenir à la Mafia. Adolescent dans les années cinquante, il commence par travailler pour le compte de Paul Cicero et voue une grande admiration à Jimmy Conway, qui a fait du détournement de camions sa grande spécialité. Lucide et ambitieux, il grimpe peu à peu dans la hiérarchie...
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