Pour la première fois dans son histoire cinématographique, Spider-Man, le héros sympa du quartier est démasqué et ne peut désormais plus séparer sa vie normale de ses lourdes responsabilités...
Après avoir brillé auprès des Avengers, le jeune Spider-Man veut prouver à Iron Man qu'il a l'étoffe d'un superhéros et se confronte à un nouvel ennemi qui va mettre en danger tout ce qui compte pour lui...
Peter Parker prend des vacances en Europe bien méritées, en compagnie de Ned et MJ. Mais son voyage est interrompu par Nick Fury, qui lui ordonne de mettre hors d'état de nuire d'étranges créatures qui détruisent tout sur leur passage.
Un jeune homme, mordu par une araignée génétiquement modifiée, se découvre des pouvoirs fabuleux qu'il tente de mettre à profit pour protéger son prochain.
Peter Parker décide d'abandonner ses activités de justicier masqué pour reprendre une vie normale. Mais le destin en décide autrement.
Depuis que sa mère est décédée d'un cancer, le père d'Anthony, un scientifique, lui fait passer ainsi qu'à son fils Tom un examen médical mensuel. Sur le chemin qui le ramène à la maison, Tom se fait renverser et meurt sous les yeux d'Anthony. Celui-ci, très ému voit son propre corps muté, ses cellules devenant métalliques... Il se transforme en une arme humaine dévastatrice.
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