À bord de leur voiture, Sam et Nick sillonnent les routes de campagne américaine. L'étrangeté du duo attire les soupçons de ceux qu'ils croisent, tandis que d'autres les prennent pour deux frères partis camper. Durant ce road-trip, de mystérieux événements surviennent, faisant peu à peu éclater la vérité au grand jour…
Aaron, jeune mormon, débarque de son Idaho natal pour prêcher à Los Angeles avec deux autres compagnons. Il n'a encore aucune idée des épreuves qui l'y attendent. Christian, son voisin, un gay volage pensant davantage à combler ses sens qu'en trouver un à sa vie, a lancé un pari auprès de ses collègues : dévergonder un de ces jeunes prédicateurs...
Alors qu'il répète "Le Songe d'une nuit d'été" pour son lycée, Timothy, un jeune gay malmené par ses camarades, découvre la recette d'un philtre d'amour. Il jette alors son dévolu sur Jonathon, beau, sportif et... hétéro. Et ça marche. Tellement bien que Timothy transforme peu à peu, dans un élan de chant et de danses, tous les habitants de sa petite ville en amoureux transis et... homosexuels.
Sofia la sexologue qui n'a jamais connu l'orgasme, Severin la dominatrice, James et Jamie qui cherchent un troisième partenaire... Tous se croisent au Shortbus, lieu hors-normes où politique, art et sexe se mélangent.
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