En 1902, John Mc Cabe arrive à Presbyterian Church, une petite ville de l'Ouest américain, où il ouvre un casino, puis une maison close. Mme Constance Miller, une prostituée, lui propose son aide et son expérience en échange d'une partie des bénéfices. Mc Cabe accepte, mais le succès de l'établissement fait rapidement des jaloux...
Tampico, au Mexique, dans les années 20. Dobbs et Curtin, rencontrent Howard, un vieux chercheur d'or, qui les convainc de l'accompagner. Tous trois s'enfoncent dans la Sierra Madre, à la recherche d'une hypothétique fortune. A force d'obstination et de sueur, les trois compagnons finissent par découvrir un petit filon mais la discorde s’installe peu à peu entre eux...
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