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Il a ensuite travaillé 4 ans à Los Angeles en jouant dans des séries comme MacGyver, Freddy, le cauchemar de vos nuits ou Sois prof et tais-toi et dans des films comme la comédie romantique Elles craquent toutes sauf une en 1990.
Puis John Cameron Mitchell est revenu à New York où il vit toujours. Il continue à jouer au cinéma et à Broadway. En 2001, il écrit et réalise Hedwig and the Angry Inch. 5 ans plus tard il livre Shortbus qui sera présenté au Festival de Cannes en Sélection Officielle, Hors Compétition.
Rabbit Hole est son troisième long métrage.
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