Il commence à travailler pour la WGN-TV tout de suite après l’école en tant que réalisateur d’émissions de télévision en direct et en réalisant des documentaires comme The People vs Paul Crump qui a gagné plusieurs récompenses et contribué à commuer la sentence de peine de mort de Paul Crump. Ainsi qu’il l’a mentionné dans le bonus de la réédition de Vertigo d’Alfred Hitchcock, Friedkin a aussi réalisé un des derniers épisodes de The Alfred Hitchcock Hour en 1965, intitulé Off-Season.
Deux ans plus tard, Friedkin réalise son premier film de fiction Good Times avec Sonny et Cher. Il est suivi de The Birthday Party (L’Anniversaire) écrit avec Harold Pinter avec qui Friedkin passa un an à travailler à Londres en 1967. Plusieurs films suivent y compris le film à thématique gay, The Boys in the Band (Les Garçons de la bande).
En 1971, French Connection consacre Friedkin d’un point de vue public et critique. Le film remporte 5 Oscars dont celui du Meilleur Film et du Meilleur Réalisateur. En 1973, Friedkin réitère avec The Exorcist (L’Exorciste), d’après le bestseller de William Peter Blatty. L’Exorciste révolutionne le genre de l’horreur et est considéré par certains critiques comme le plus grand film d’horreur de tous les temps. Le film reçoit 10 nominations aux Oscars dont celles du Meilleur Film et du Meilleur Réalisateur et remporte l’Oscar du Meilleur Scénario et du Meilleur Son.
Ces deux immenses succès font de Friedkin l’un des réalisateurs hollywoodiens de tout premier ordre.
En 1977, Friedkin réalise Sorcerer (Le Convoi de la peur), une version américaine du Salaire de la Peur, avec Roy Scheider, qu’il considère comme un de ses meilleurs films. Sorcerer a été suivi par la comédie criminelle The Brink’s Job (Têtes vides cherchent coffres pleins - 1978) et du controversé Cruising (La Chasse – 1980) avec Al Pacino.
Entre les années 80 et 90, la filmographie de Friedkin inclut Deal of the Century (Le Coup du siècle - 1983) , avec Chevy Chase, Gregory Hines et Sigourney Weaver, souvent considéré comme un Dr. Strangelove de son époque, le film d’action To Live and Die in L.A. (Police fédérale Los Angeles - 1985) avec William Petersen et Willem Dafoe, le thriller Rampage (Le Sang du châtiment - 1987) et Jade (1995) avec Linda Fiorentino.
En 2000, L’Exorciste ressort en salles aux Etats-Unis et cumule 40 millions de dollars au box-office. La même année, le nouveau film de Friedkin, Rules of Engagement (L’Enfer du devoir), avec Tommy Lee Jones et Samuel L. Jackson est aussi un succès public.
En 2003, Friedkin collabore de nouveau avec Tommy Lee Jones sur The Hunted (Traqué), avec également Benicio Del Toro.
En 2007, il réalise Bug avec Ashley Judd et Michael Shannon, écrit par le lauréat du Prix Pulitzer Tracy Letts qui a aussi écrit Killer Joe. Bug a été récompensé par le Prix FIPRESCI au Festival de Cannes où il était présenté à la Quinzaine des Réalisateurs.
Plus tard, Friedkin dirige un épisode de la série à succès CSI: Crime Scene Investigation (Les Experts-Las Vegas) intitulée Cockroaches (Cafards). Il réalise également le 200ème épisode de la série intitulé Mascara.
En 1998, William Friedkin dirige son premier opéra, Woyzeck d’Alban Berg, au Maggio Musicale à Florence. Il réitère l’expérience en 2002 avec Duke Bluebeard’s Castle de Bartók et Gianni Schicchi de Puccini au Los Angeles Opera. En 2004, toujours au Los Angeles Opera, il dirige Ariane à Naxos de Richard Strauss. Suivent d’autres mises en scène d’opéras dont Samson et Dalila de Saint-Saëns au New Israeli Opera à Tel Aviv (2005) et Aida de Verdi au Teatro Regio à Turin (2006/2007) ou dernièrement L’Affaire Makropoulos de Janacek en 2011 au Maggio Musicale à Florence. En 2012, il dirigera Les Contes d’Hoffmann d’Offenbach au Theater An der Wien de Vienne.
