Deux frères, qui ne se sont pas parlés depuis des années suite à un traumatisme dans leur enfance, se croisent aux funérailles de leur mère. Nick sort tout juste de prison et tente de se reconstruire, tandis que son frère, papa d'un petit garçon, combat sa toxicomanie. Chacun à sa manière essaye de survivre malgré les blessures du passé...
Earl Stone, un octogénaire faisant face à de graves difficultés financières, accepte un travail de transport de marchandises. Sans le savoir, il sert en réalité de mule à un cartel mexicain. Très performant, il transporte des quantités de plus en plus importantes, attirant l'attention de la police. Earl est désormais lancé dans une vertigineuse course contre la montre...
En 1978, à New York, l'agent spécial Joe Pistone est désigné par le FBI pour infiltrer une des familles les plus puissantes de la côte Est. Coupé de son milieu, Donnie va peu à peu s'identifier à ceux qu'il doit détruire.
Sal Paradise, écrivain en devenir, rencontre Dean Moriarty, un ex-taulard marié à la très libre MaryLou. Ensemble, ils prennent la route à la recherche de nouvelles expériences et d'une liberté totale.
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