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Emprisonnés, les frères Dalton sont surveillés par Rantanplan, le chien fidèle et stupide. Ils apprennent que leur oncle Henry vient d'être pendu et qu'il leur a légué ses biens. Mais avant de pouvoir y toucher, les frères Dalton doivent retrouver le juge et les jurés qui ont condamné leur oncle à mort...
Deux comparses amateurs de marijuana décident de partir s'approvisionner au Mexique. Leur odyssée brumeuse prend toutefois un tour particulier lorsqu'ils réalisent que la police américaine s'est lancée à leurs trousses...
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