Arthur Fleck vit avec sa mère malade dans la ville violente et sombre de Gotham City. Il est atteint d'une maladie neurologique qui provoque des crises de rire, et peine à distinguer la réalité de ses fantasmes. Après s'être fait tabasser dans une ruelle par une bande de voyous, il accepte un revolver, qu'un de ses collègues lui a donné et met le doigt dans un engrenage de violence sans fin...
Brooklyn. Charlie est bibliothécaire. Il est atteint d'un trouble rare, la cataplexie. Quand il est submergé par une émotion forte - notamment la joie - il perd le contrôle de ses muscles. Par conséquence, il évite les individus, les lieux et les événements qui pourraient déclencher des émotions mais c'était sans compter l'apparition de Francesca dans sa vie.
Etats-Unis, années 1950. Andy, 20 ans, vit avec un père élégant, mais froid. Il n'est pas autorisé à voir sa mère depuis qu'elle est internée. Le jeune homme est timide et peine à séduire. Il finit par rencontrer un ami de son père, le docteur Wallace Fiennes qui l'invite dans sa tournée des asiles psychiatriques de Californie. Sur place, il prend des photos de ses patients...
Vic, jeune Américain d’origine russe, conduit un minibus pour personnes handicapées à Milwaukee. Alors que des manifestations éclatent dans la ville, il est déjà très en retard et sur le point d’être licencié. À contrecœur, il accepte cependant de conduire son grand-père sénile et ses vieux amis Russes à des funérailles. Sa journée va devenir joyeusement incontrôlable...
Amadeus vient de perdre son épouse. Atteint de la maladie d'Alzheimer, il ne peut pas vivre seul. Il part vivre chez Nick, son fils qui essaie tant bien que mal de l'aider. Matilda, la fille de Nick, adore son grand-père et veut à tout prix l'aider. Dès qu'elle le peut, elle parle de sa grand-mère avec lui...
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