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Tampico, au Mexique, dans les années 20. Dobbs et Curtin, rencontrent Howard, un vieux chercheur d'or, qui les convainc de l'accompagner. Tous trois s'enfoncent dans la Sierra Madre, à la recherche d'une hypothétique fortune. A force d'obstination et de sueur, les trois compagnons finissent par découvrir un petit filon mais la discorde s’installe peu à peu entre eux...
Tom Doan traque la bande de Randall Jett, des trafiquants de peaux de bisons qui déciment des troupeaux entiers, privant les indiens de leur nourriture. Jett capture la fiancée de Doan, Milly tandis que les indiens attaquent tous les convois...
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