En sortant de l’école des Amandiers, elle a été formée à la méthode de Strasberg par Blanche Salland et par deux coaches américaines, Geraldine Baron et Susan Batson, avec qui elle a ensuite continué à travailler régulièrement.
En 1983, elle débute au théâtre dans Platonov d'Anton Tchekhov mise en scène par Patrice Chéreau.
En 1987, il lui offre son premier vrai rôle au cinéma dans son film Hôtel de France tourné avec les élèves de l'École des Amandiers. Elle le retrouvera en 1998 pour Ceux qui m'aiment prendront le train, apparait dans La Reine Margot en 1994, puis revient au théâtre sous sa direction en 2011 pour Rêve d’automne du Norvégien Jon Fosse.
En 1994, elle obtient le César du meilleur espoir féminin pour son interprétation dans Les gens normaux n'ont rien d'exceptionnel (1993) de Laurence Ferreira Barbosa.
Elle rencontre Noémie Lvovsky avec son court-métrage Dis-moi oui, dis-moi non , auquel succède son premier long, Oublie-moi.
Elle enchaine, Nénette et Boni de Claire Denis, Au cœur du mensonge de Claude Chabrol, Rien à faire de Marion Vernoux.
En Italie, elle trouve des rôles de la même intensité avec Marco Bellocchio (La Nourrice) et Mimmo Calopresti ( La Seconda volta, Mots d’amour) et alterne avec des projets français importants : 5 x 2, radiographie du couple signée François Ozon, Les Regrets de Cédric Kahn.
En 1997, en coécrivant les dialogues de Mots d'amour avec Mimmo Calopresti, elle prend goût à l'écriture de scénarios. Cinq ans plus tard, elle écrit et réalise un film aux aspects autobiographiques, Il est plus facile pour un chameau... — Prix Louis - Delluc du premier film en 2003 et Prix de la meilleure actrice et du meilleur premier film à Tribeca la même année.
Le Festival de Cannes sélectionne son deuxième long, Actrices (2007), qui reçoit le Prix spécial du Jury dans la catégorie Un Certain Regard et Un château en Italie (2013).
Ces trois films ont été co-écrits avec Noémie Lvovsky et Agnès de Sacy.
En 2014, elle réalise pour Arte une nouvelle adaptation de la pièce d’Anton Tchekhov Les Trois Soeurs avec la troupe de la Comédie-Française.
